УДК 577.3

Биофизика, том 48, вып. 2, стр. 314-323, 2003

ИССЛЕДОВАНИЕ АВТОВОЛНОВЫХ МЕХАНИЗМОВ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММ ВО ВРЕМЯ ВЫСОКОЧАСТОТНЫХ АРИТМИЙ: РЕЗУЛЬТАТ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

А.Б. Медвинский^*), А.В. Русаков^*), А.В. Москаленко^*), М.В. Федоров,^*) А.В. Панфилов,<sup>**)

*)</sup>Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН,
Пущино, Россия

^**)The University of Utrecht
The Netherlands

Высокочастотные сердечные аритмии представляют большую опасность, поскольку они нередко приводят к внезапной сердечной смерти. Такие высокочастотные аритмии часто вызываются вращающимися автоволнами. В данной работе исследуется динамика вращающейся трёхмерной волны возбуждения, имеющей форму свитка, и влияние этой динамики на вариабельность модельных электрокардиограмм (ЭКГ). Исследование проведено с применением математической модели Алиева - Панфилова [1] как для однородной, так и для неоднородной возбудимых сред. Модельные ЭКГ получены в результате суммирования локальных мембранных потенциалов, а вариабельность ЭКГ оценена количественно при помощи метода анализа нормированной изменчивости [2]. Показано, что в однородной среде устойчивость свитка по отношению к возмущениям формы нити свитка зависит как от возбудимости среды, так и от натяжения нити, в то время как в неоднородной среде свиток обычно неустойчив. Показано, что характер динамики трёхмерной волны возбуждения в виде свитка существенно влияет на вариабельность модельных электрокардиограмм, причем вариабельность ЭКГ возрастает с увеличением порога возбуждения. Обнаружено, при некоторых параметрах возбудимой среды вариабельность ЭКГ в однородной среде оказывается выше, чем в неоднородной .

Ключевые слова: автоволны, вариабельность ЭКГ, высокочастотные аритмии, математическое моделирование.

Скачать:

Высокочастотные сердечные аритмии, такие как фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия, часто являются причиной внезапной смерти, обусловленной остановкой сердца. В последнее время было установлено, что лечение подобных аритмий антиаритмическими лекарственными препаратами часто не облегчает состояние больных, но, наоборот, увеличивает вероятность наступления внезапной смерти [3-6]. Это свидетельствует о том, что четкое понимание механизмов такой патологии до сих пор отсутствует.

Нарушения ритма возникают при самых разнообразных патологических процессах в сердце и по своим проявлениям, как правило, не зависят от вызвавшей их причины. С другой стороны, одни и те же виды нарушений сердечного ритма могут вызываться различными механизмами [7]. Так, например, возникновение фибрилляции желудочков сердца, характеризующейся высоковариабельными, полиморфными ЭКГ, часто связывают с возникновением множественных микроволн циркуляции возбуждения - микрориентри [7]. Вместе с тем было показано, что фибрилляция желудочков может быть обусловлена одиночной дрейфующей спиральной волной возбуждения [8,9]. Полиморфная желудочковая тахикардия, как считают, также может возникать в результате вращения одиночной или парной волн в форме свитка, причем обычно утверждается, что полиморфность ЭКГ обусловлена динамикой ядра вращающегося свитка [10-12]. Однако предложены и другие механизмы подобных аритмий. Так, например, в экспериментах с применением многоэлектродного картирования миокарда Кукушкиным и соавторами показано, что полиморфные аритмии могут регистрироваться в отсутствие множественных микрориентри, а также при стабильности ядра вращающейся волны возбуждения; в этих случаях вариабельность ЭКГ связывают с феноменом перекрытия (overlap) последовательных волн возбуждения [13].

Целью данной работы является дальнейшее исследование зависимости вариабельности ЭКГ от свойств миокарда во время высокочастотных аритмий. Исследование проведено с применением компьютерного моделирования, для чего была использована предложенная Алиевым и Панфиловым математическая модель возбудимой среды [1]. В качестве источника аритмии рассматривалась одиночная трёхмерная волна возбуждения, имеющая форму свитка. Показано, что характер динамики такой волны существенно влияет на вариабельность модельных ЭКГ. Для количественной оценки вариабельности ЭКГ был применен метод анализа нормированной изменчивости (АНИ-метод), предложенный в работе [2]. Исследование проведено для различных значений параметров используемой модели как в однородной, так и в неоднородной среде. Было обнаружено, что вариабельность ЭКГ возрастает с увеличением порога возбуждения. Обнаружено также, что при некоторых параметрах возбудимой среды вариабельность ЭКГ в однородной среде оказывается выше, чем в неоднородной.

МОДЕЛЬ И МЕТОДЫ

В работе используется предложенная Алиевым и Панфиловым [1] простая двухкомпонентная модель возбудимой среды (модель Алиева-Панфилова), а также - ее модификация, которая учитывает неоднородность среды по порогу возбуждения при переходе от приповерхностного слоя возбудимой среды в более глубокие слои. Формально модель Алиева-Панфилова описывается следующей системой уравнений:

(1)

В работе [1] определены параметры модели, при которых система (1) лучше всего соответствует свойствам сердечной мышцы: k=8.0; m₁=0.2; e₀=0.01; Согласно работе [14], существенным параметром возбудимой среды является знак натяжения нити трёхмерной волны возбуждения. Нами выбраны два значения параметра m₂, отвечающего за знак натяжения нити в модели Алиева-Панфилова: m₂=1,3 (положительное натяжение) и m₂=0,3 (отрицательное натяжение). Как и в работе [15] неоднородность задавалась следующим образом: среда разбивалась на две области с различными значениями параметра a, задающего порог возбуждения среды. Величина порога возбуждения в приповерхностном слое среды обозначена нами как a, тогда, как величина порога возбуждения в толще среды - как a₁; a £ a₁

Для случая с положительным знаком натяжения нити значение a₁ = a + 0.01. Для случая с отрицательным знаком натяжения нити a₁ = a + 0.001. Вычисления проводились при следующих значениях параметра a: 0,12, 0,15 и 0,18.

В качестве источника аритмии нами выбрана одиночная трёхмерная волна возбуждения, имеющая форму свитка. В работах [20, 21] показано, что подобные вихревые структуры могут инициировать высокочастотные нарушения сердечного ритма. Как и в работе [15], трехмерный свиток инициировался таким образом, чтобы нить свитка была параллельна оси z. Исследования проводились в трехмерной среде 128х128х128 с граничными условиями Неймана. Толщина приповерхностного слоя для неоднородной среды выбрана равной 6-ти слоям вдоль оси z. Для однородной среды задавалось начальное искривление нити трехмерного свитка вдоль оси, перпендикулярной нити свитка. Такое искривление достигалось путем сдвига и последующей сшивки сечений трехмерного свитка, перпендикулярных оси z. При этом каждый слой вдоль оси z смещался относительно другого слоя вдоль оси x на величину , где Z - размер среды (величина максимального сдвига s выбиралась равной 3 или 5). Исследования устойчивости счета модели в деталях описаны в работе [15].

Модельные ЭКГ вычислялись следующим образом. На каждом пятом шаге счета текущее значение ЭКГ определялось как сумма отношения потенциалов в каждой точке среды к расстоянию до вынесенной за пределы среды точки "регистрации" ЭКГ. Точка "регистрации" ЭКГ была вынесена перпендикулярно плоскости (x,y) из точки x=0, y=0 в точку, расположенную вне среды, на расстояние, равное размеру среды. В результате было получено 18 модельных ЭКГ для трех значений параметра a как в однородной, так и неоднородной среде при положительном и отрицательном знаке натяжения нити.

Для каждой ЭКГ количественно оценивалась её вариабельность. Для этого мы использовали АНИ-метод, предложенный ранее в работе [2]. Основная идея АНИ-метода состоит в следующем: для каждого из участков ЭКГ находится ближайший похожий участок в пределах некоторого временного окна (т.н. окна образца); в качестве меры сходства используется евклидово расстояние [16]. Евклидово расстояние между этими схожими участками принимается за оценку мгновенной вариабельности и обозначается как I_i (i - текущее значение дискретного времени). С целью получения интегральных характеристик вариабельности исследуемого участка ЭКГ принимается:
- среднее значение функции I_i на этом участке (индекс вариабельности ЭКГ, V₁) и
- значение коэффициента изменчивости [17] функции I_i на этом участке (индекс изменчивости вариабельности ЭКГ, V₂).

Для слежения за динамикой изменений ЭКГ индексы V₁ и V₂ вычисляются в скользящем временном окне фиксированной ширины, в результате чего получаются функцииV_1i и V_2i. Траектория в пространстве индексов (V_1i, V_2i) отображает динамику интегральных характеристик вариабельности ЭКГ.

Отметим, что в данной работе использовалась модификация АНИ-медода. Нами были внесены следующие изменения:
- из исходного сигнала удалялся тренд при помощи ортогонального вейвлет-разложения [18].
- для увеличения устойчивости алгоритма введена нормировка исходного сигнала методом стандартных отклонений [19]. В данной работе окно образца для каждой ЭКГ выбиралось равным среднему значению периода вращения свитка.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Рис. 1 показывает волны возбуждения в виде трёхмерного свитка в начальный момент t = 0 в однородной (рис. 1а) и неоднородной (рис. 1б) средах. С целью исследования устойчивости вихря по отношению к малым возмущениям в однородной среде нить вихря в начальный момент возмущалась так, как описано в разделе Модель. В результате фронт волны возбуждения претерпевал небольшую деформацию (рис. 1а). При исследовании трансформаций трёхмерного вихря в неоднородной среде такая деформация отсутствовала (рис. 1б), поскольку начальное возмущение нити в этом случае не задавалось.

Рис. 2 демонстрирует результат трансформации свитка с положительным натяжением нити при разных значениях порога возбуждения к моменту времени t = 5000. Левый столбец показывает результат такой трансформации в однородной, а правый столбец - в неоднородной среде. Видно (левый столбец рис. 2), что начальная деформация нити (а следовательно, и волны возбуждения; рис. 1а) исчезает со временем, если порог возбуждения не превышает некоторое критическое значение (на рис. 2а a=0,12). Увеличение порога возбуждения a в однородной среде приводит к искривлению фронта волны возбуждения (рис. 2в, д). Более существенные трансформации волнового фронта по мере увеличения порога возбуждения наблюдаются в неоднородной среде (правый столбец рис. 2).

Рис. 3 демонстрирует результат трансформации свитка с отрицательным натяжением нити при разных значениях порога возбуждения к моменту времени t = 5000. Левый столбец показывает результат такой трансформации в однородной, а правый столбец - в неоднородной среде. Видно, что во всех этих случаях, возникают сложные трехмерные волновые картины. При сравнении рис. 2 и рис. 3 можно увидеть, что смена знака натяжения нити оказывается более сильным возмущающим фактором, чем неоднородность среды или рост порога возбуждения. Количественное исследование вариабельности модельных ЭКГ позволяет, однако, выявить такие особенности волновых режимов, представленных на рис. 2 и 3, которые не видны при непосредственном рассмотрении подобных пространственно-временных картин возбуждения.

Рис. 4 показывает траектории в пространстве индексов V_1i и V_2i, которые отображают динамику интегральных характеристик вариабельности ЭКГ, при условии, что натяжение нити свитка характеризуется положительным знаком. Левый столбец (рис. 4) показывает траектории в пространстве ( V₁ , V₂ ) и соответствующие им модельные ЭКГ при увеличении порога возбуждения в однородной, а правый столбец - в неоднородной среде. Видно, что при небольших значениях порога возбуждения a модельная ЭКГ слабо изменяется со временем (рис. 4а,б). Соответствующие таким ЭКГ значения индекса V_1i оказываются сосредоточенными вблизи нуля. Всплеск, характеризующий изменения индекса V_2i (рис. 4а и б), связан с кратковременными переходными процессами в начальный период вращения свитка. Видно также (рис. 4), что с увеличением значения параметра a "облако" значений индексов V_1i и V_2i смещается в сторону увеличения индекса вариабельности V_1i , причём в неоднородной среде это смещение выражено более явно (ср., например, рис. 4в и 4г).

Рис. 5 показывает траектории в пространстве индексов V_1i и V_2i при отрицательном натяжении нити свитка. В этом случае ЭКГ претерпевают существенные вариации, что, по-видимому, отражает сложный характер соответствующих картин возбуждения (рис. 3). Видно, что "облака" значений индексов V_1i и V_2i перекрываются для всех значений параметра a как в неоднородной, так и в однородной средах. При этом почти во всех случаях размах колебаний индекса V_1i оказывается больше в неоднородной среде (ср. рис. 4 и 5).

В табл. 1 представлены значения индексов V₁ и V₂, характеризующие каждую электрокардиограмму в целом. Видно что, как при положительном, так и при отрицательном натяжении нити свитка, индекс вариабельности V₁ модельных ЭКГ растет с увеличением порога возбуждения a. Видно также, что при отрицательном натяжении нити значения индексов V₁ и V₂ превышают соответствующие значения, полученные для тех случаев, когда натяжение нити было положительным. Увеличение вариабельности ЭКГ бывает трудно выявить при непосредственном сравнении ЭКГ (в случае отрицательного натяжения нити, рис. 5), однако, легко выявляется при помощи количественных характеристик вариабельности (табл. 1).

ВЫВОДЫ

Проведенное исследование позволяет связать количественные характеристики вариабельности модельных ЭКГ с параметрами математической модели, которые обуславливают динамику трёхмерных автоволновых структур.

1. Зависимость вариабельности ЭКГ от возбудимости миокарда. Мы обнаружили, что к возрастанию вариабельности ЭКГ может приводить увеличение порога возбуждения. Из табл. 1 видно, что практически для всех исследованных случаев (как в однородной, так и в неоднородной среде) значения индексов V₁ и V₂ возрастают с увеличением порога возбуждения a (табл. 1; рис. 4 и 5). Такой рост вариабельности ЭКГ, как показывают проведенные нами компьютерные эксперименты, сопровождается и, по-видимому, может быть обусловлен увеличением дрейфа нити трехмерного вихря с ростом порога возбуждения. Для двухмерных ревербераторов связь дрейфа ядра с (качественно оцениваемой) вариабельностью ЭКГ была установлена в работе [22].

2. Зависимость вариабельности ЭКГ от натяжения нити и от неоднородности миокардcа. Хорошо известно, что характерная для сердечной мышцы неоднородность среды по порогу возбуждения [23-25] может приводить к существенным изменениям характера распространения трёхмерной волны возбуждения. В данной работе неоднородность ткани по электрофизиологическим свойствам моделировалась посредством изменения величины порога возбуждения при переходе от приповерхностного слоя вглубь модельной среды. Результаты математического моделирования, представленные в данной статье свидетельствуют о том, что неоднородность миокарда может существенно влиять на вариабельность ЭКГ. В дополнение к этому мы обнаружили, что ещё одной существенной характеристикой, влияющей на вариабельность ЭКГ, является знак (положительный или отрицательный) натяжения нити трёхмерной волны возбуждения. При положительном натяжении нити свитка и при достаточно больших значениях порога возбуждения a мы получили (табл. 1а), что значения индексов V₁ и V₂ в неоднородной среде оказываются выше, чем в однородной. Однако для нити с отрицательным натяжением (табл. 1б) почти во всех случаях наблюдается противоположный эффект: вариабельность ЭКГ в неоднородной среде ниже, чем в однородной.

3. Особенности вариабельности модельных ЭКГ. Заслуживает внимания то обстоятельство, что, вариабельность модельных ЭКГ характеризуется в основном изменением индекса V_1i, в то время как индекс V_1i меняется незначительно (рис. 4 и 5). Ранее при анализе ЭКГ, полученных при исследовании распространения возбуждения в изолированной стенке желудочка сердца суслика, мы обнаружили значительные изменения обоих индексов: V_1i и V_2i. Такое расхождение можно объяснить влиянием факторов, которые не учитываются в сравнительно простой модели (1).

Результаты данной работы могут рассматриваться как первый шаг в направлении количественного изучения закономерностей, которые существуют между вариабельностью ЭКГ и характеристиками патологических механизмов распространения возбуждения, ответственных за возникновение высокочастотных аритмий.

Авторы благодарны Ч.Ф. Стармеру за полезные дискуссии.

Данная работа была поддержана грантом РФФИ 96-15-97851.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Aliev R., Panfilov A. // Chaos, Solitons & Fractals. 1996. V. 7. N. 3. P. 293-301.

2.Москаленко А.В., Кукушкин Н.И., Стармер Ч.Ф., Деев А.А., Кукушкина К.Н., Медвинский А.Б.. // Биофизика. 2001, Т. 46, вып. 2, С. 319-329.

3.Cardiac Arrithmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report // N. Engl. J. Med. 1989. V. 321. P. 406-412.

4.Cardiac Arrithmia Suppression Trial-II Investigators. // N. Engl. J. Med 1992 V. 327. P. 227-233.

5.Shen, W., Edwards, W.D., Hammill, S.C., Bailey, K.R., Ballard, D.J. and Gersh, B.J. // Amer. J. Cardiol. 1995. V. 76. P. 148-152.

6.Bauman, J.L., Grawe. J.J., Winecoff, A.P. and Hariman, R.J. // J. Clin. Pharmocol. 1994 V. 34. P. 902-911.

7.Внутренние болезни, под ред. Шулутко Б.И., Санкт-Петербург, 1992, С.125-141.

8.Gray, R.A., et al // Science. 1995. V. 270. P. 1222-1225.

9.Gray, R.A., Jalife J. // Circulation, 1996, V. 94, P. 1-48.

10.Davidenko JM. // J Cardiovasc Electrophysiol. 1993. V. 4. P. 730-746.

11.Jalife J, Davidenko JM. // In: Shenasa M, Borggrefe M, Breithardt G, eds. Cardiac Mapping. Mt Kisko, NY: Futura Publishing. 1993. P. 607-623.

12.Gray, R.A., Jalife J, Panfilov, A., Baxter, W.T., Candio Cabo, Davidenko J.M., Pertsov A.M. // Circulation, 1995, V. 91. P. 2454-2469.

13.Кукушкин Н.И., Сидоров В.Ю., Медвинский А.Б., Ромашко Д.Н., Бурашников А.Ю., Стармер Ч.Ф., Саранча Д.Ю., Баум О.В. // Биофизика. 1998. Т. 43. С. 1043-1059.

14.Biktashev V.N., Holden A.V., Zang H. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. A, 1994, V. 347. P. 611-630..

15.Русаков А.В., Алиев А.А., Панфилов А.В., Медвинский А.Б. // Биофизика. 2002. Т. 47. С. 111-115.

16.Прохоров Ю.В. Математический энциклопедический словарь. М.: Советская энциклопедия. 1988.

17.Войтинский Е.Я., Лившиц М.Е., Ромм Б.И., Рыжиков В.С. // Анализ биопотенциалов на цифровой адаптивной системе. Ленинград: Наука. 1972.

18.Федоров М.В. // Применение модифицированных методов вейвлет-аппроксимации и топографмческой классификации форм выборочных распределений к анализу результатов измерений бтологических и физических процессов. Автореферат. Пущино. 2002.

19.Методическое и техническое обеспечение психофизиологического эксперимента, Москва: Наука. 1993.

20.Сидоров В.Ю. Исследование механизмов полиморфных сердечных тахикардий на экспериментальных моделях целого сердца и изолированной сердечной ткани. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Пущино. 2000.

21.Pertsov A.M., Jalife J. In: Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside (ed. Zipes D.P., Jalife J.) Philadelphia: W.B. Saunders company. 2000, P. 336-344.

22.Starmer C.F., Romashko D.N., Reddy R.S., Zilberter Y.I., Starobin J., Grant A.O., Krinsky V.I. // Circulation. 1995. V. 92. P. 595-605.

23.Anyukhovsky E.A., Sosunov E.A., Michael R. Rosen // Circulation Vol. 94, No 8 October 15, 1996.

24.Solberg L.E., Singer D.H, Ten Eick R.E, Duffin E.G // Circ Res. 1974. V. 34. P. 783-796.

25.Sicouri S, Antzelevitch C. // Circ. Res. 1991. V. 68. P. 1729-1741.

РИСУНКИ

---

Рис.1. Примеры трехмерных картин распространения волны возбуждения при t = 0 в однородной (a) и в неоднородной (b) возбудимых средах. Величина порога возбуждения a = 0.15. Вернуться к тексту

Скачать для принтера(50Kb)

---

Рис.2. Вид трехмерных картин возбуждения при t = 5000 в случае положительного натяжения нити свитка. Левый столбец соответствует однородной среде (а, в, д); s = 5. Правый столбец соответствует неоднородной среде (б, г, д); Da = 0.1. значение величины порога возбуждения: a = 0.12 (а, б), a = 0.15 (в, г) и a = 0.18 (д, е). Вернуться к тексту

Скачать для принтера(150Kb)

---

Рис.3. Вид трехмерных картин возбуждения при t = 5000 в случае отрицательного натяжения нити свитка. Левый столбец соответствует однородной среде (а, в, д); s = 5. Правый столбец соответствует неоднородной среде (б, г, д); Da = 0.01. значение величины порога возбуждения: a = 0.12 (а, б), a = 0.15 (в, г) и a = 0.18 (д, е). Вернуться к тексту

Скачать для принтера(123Kb)

---

Рис.4. Динамика индексов V1i и V2i для модельных ЭКГ в случае однородной (слева - а, в, д, s = 5) и неоднородной (справа - б, г, е; Da = 0.1) сред при положительном натяжении нити свитка. Значение величины порога возбуждения: a = 0.12 (а, б), a = 0.15 (в, г) и a = 0.18 (д, е). Соответствующие модельные ЭКГ показаны над каждой из траекторий, характеризующих динамику индексов V1i и V2i Вернуться к тексту

Скачать для принтера(67Kb)

---

Рис.5. Динамика индексов V1i и V2i для модельных ЭКГ в случае однородной (слева - а, в, д, s = 5) и неоднородной (справа - б, г, е; Da = 0.01 сред при отрицательном натяжении нити свитка. Значение величины порога возбуждения: a = 0.12 (а, б), a = 0.15 (в, г) и a = 0.18 (д, е). Соответствующие модельные ЭКГ показаны над каждой из траекторий, характеризующих динамику индексов V1i и V2i Вернуться к тексту

Скачать для принтера(64Kb)

---

Таблицa 1

Значения индексов V₁ и V₂, характеризующие вариабельность каждой электрокардиограммы в целом для положительного (а) и отрицательного (б) натяжения нити свитка.
Значения порога возбуждения a представлены как для однородной (первые два столбца для каждого значения a), так и для неоднородной (третий столбец для каждого значения a сред. Параметр s характеризует начальную деформацию трехмерного свитка в однородной среде.Для неоднородной среды такая деформация не производилась. Величина неоднородности (Da, см. раздел "Модель") представлена для случая распространения трехмерного свитка в необнородной среде. Приведены значения индексов V₁ и V₂ соответственно для каждого из описанных выше случаев.

Вернуться к тексту