Нелинейный и нестационарный анализ ЭКГ при спонтанном переходе полимофной аритмии в мономорфную в математическом моделировании динамики ткани сердца (Университет им. Гумбольдта, Берлин, Германия, 14-16 июля 2010 г.)

А.В. Москаленко

Институт математических проблем биологии РАН, Россия

При помощи компьютерного моделирования на примере автоволнового серпантина рассмотрена зависимость динамики ЭКГ от поведения вихря возбуждения в миокарде. Автоволновой серпантин, который относят к числу явлений так называемой бифуркационной памяти, может приводить к спонтанному переходу полиморфной аритмии в мономорфную. В данной работе продемонстрировано, что информация, выявляемая в ЭКГ при помощи АНИ-метода, существенно соответствует скорости дрейфа вихря возбуждения в миокарде.

Ключевые слова: АНИ-метод, компьютерное моделирование, электрокардиографическая вариабельность, нелинейный анализ, желудочковые аритмии.

Введение

Анализ нормированной изменчивости (АНИ-метод) был предложен [1] для изучения нестационарных временных рядов, полученных как наблюдаемая некоторого циклического (квазипериодического) процесса. Например, АНИ-метод может быть полезен при анализе как нормальной, так и аритмической электрической активности сердца. Используемая модификация АНИ-метода (АНИ-2003) была разработана [2, 3] для анализа экспериментальных полиморфных желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков. АНИ-2003 отображает фрагмент ЭКГ в точку пространства индексов вариабельности, координаты которой задаются двумя действительными числами (безразмерной величины). Эти индексы дают количественную оценку электрокардиографической полиморфности, которая считается важной качественной характеристикой ЭКГ при жизнеугрожающих рециркуляторных аритмиях сердца.

Аритмии сердца считаются опасными для жизни нарушениями сердечной деятельности [4]. В соответствии с недавними многоцентровыми исследованиями (CAST, ESVEM, CASCADE и др.) терапевтическое лечение жизнеугрожающих рециркуляторных аритмий сердца с применением антиаритмиков всех классов, приводит к позитивному результату лишь в 58.5% случаев. Другими словами, антиаритмическая терапия обычно назначается почти случайным образом. Такая ситуация указывает, что исследования желудочковых аритмий должны быть продолжены весьма интенсивно и с активным поиском новых диагностически значимых ЭКГ-признаков.

АНИ-метод, как кажется, может оказаться весьма полезен для решения этих задач. Например, АНИ-2003 помог удостоверяться в физиологических экспериментах, что зависимость антиаритмического эффекта лидокаина, известного блокатора натриевых каналов клеточных мембран, носит выраженный нелинейный характер от его концентрации [5]. В данной работе мы демонстрируем в рамках методов компьютерной биологии, что АНИ-2003 оказывается эффективным для слежения за некоторыми характеристиками движения вихря миокардиального возбуждения.

В двумерной автоволновой среде вихрь миокардиального возбуждения (называемый в данном случае ревербератором) является типичным автоволновым явлениям. Ревербератор может быть упрощенно описан как полуволна, спирально изогнутая вокруг точки своего обрыва. Точку обрыва полуволны называют в данном случае кончиком ревербератора. Поведение ревербератора упрощенно принято описывать в терминах движения его кончика. Известно, что автоволновые ревербераторы являются обычной причиной различных типов желудочковых тахикардий. Поскольку динамика ревербератора определяется состоянием миокарда, то, — пока гипотетически, во всяком случае, — состояние миокарда можно оценивать по наблюдениям за особенностями динамики ревербератора.

Недавно нами было найдено [6] новый тип поведение ревербератора, который мы назвали автоволновым серпантином, — а именно, изменение движения ревербератора с типа двухпериодного меандра на однопериодное круговое вращение из-за спонтанного уменьшения вплоть до нуля скорости дрейфа ревербератора (Рис. 1). Прежде было известно три типа движения кончика ревербератора в однородной двухмерной среде [7], а именно: 1) равномерное вращение по окружности, 2) меандр, т.е. двухпериодное движение, при котором кончик движется вдоль кривых, подобных классическим циклоидам (эпициклоиде или гипоциклоиде) и 3) гипермеандр, то есть сложное, а возможно и хаотическое, движение, при котором траектория кончика ревербератора не может быть описана в терминах двухпериодного вращения.

Согласно некоторым исследованиям, изменение движения ревербератора от равномерного вращения к меандру обусловлено бифуркацией Андронова-Хопфа [8]. Серпантин же следует рассматривать как явление бифуркационной памяти, обнаруженное в последнее десятилетние в различных областях компьютерной биологии [6, 9], а также в инженерных науках [10]. Ранее было показано при помощи компьютерного моделирования, что автоволновой серпантин в миокарде соответствует спонтанному переходу полиморфной тахикардии в мономорфную при отслеживании динамики ЭКГ.

Здесь методом компьютерного моделирования мы демонстрируем на примере серпантина, что информация, выявляемая в ЭКГ при помощи АНИ-2003, в достаточной мере соответствует скорости дрейфа ревербератора.

Методы

В данной работе была использована комбинация компьютерного моделирования, которое снабдило нас временными рядами для последующего их анализа, и собственно обработки данных. Ранее [1, 2, 3] АНИ-метод был описан в математической форме для дискретных данных. В этой работе мы впервые представляет обобщенную формулировку АНИ-метода. Детали 2D-моделирования, процедура оценки скорости дрейфа ревербератора и процедура реконструкции ЭКГ в процессе проведения численных экспериментов также были описаны прежде [6, 11]. Важнейшие детали всех этих методов вкратце представлены ниже.

Математическая модель динамики сердечной ткани

В работе используется предложенная Алиевым и Панфиловым [12] простая двухкомпонентная модель возбудимой среды (модель Алиева-Панфилова), которая является модифицированной версией популярной модели ФитцХью-Нагумо [7]. Здесь приведены уравнения, описывающие модель Алиева-Панфилова:
,
где u(x, y, t) — безразмерная функция, соответствующая трансмембранному потенциалу, и v(x, y, t) — безразмерная функция, соответствующая медленному мембранному току восстановления. Согласно авторам, модель Алиева-Панфилова характеризуется выраженной зависимостью продолжительности возбуждения от времени между последующими волнами возбуждения. Такая модификация была совершена с целью достижения более адекватного описания ткани сердца в сравнении с оригинальной моделью ФитцХью-Нагумо. В работе [12] определены параметры модели, при которых система (1) лучше всего соответствует свойствам нормальной сердечной мышцы: k = 8.0, ε₀ = 0.01, μ₁ = 0.2, μ₂ = 0.3 и a = 0.150.

Наши эксперименты были проведены в двумерной возбудимой среде (128х128) с граничными условиями Неймана. Для расчетов использовалась явная схема Эйлера c шагами по временной переменной Δt = 0.01 и по пространственным переменным Δx = 0.50. Ревербератор получали из плоской полуволны при помощи непроницаемой перегородки, которая удалялась в подходящий момент времени компьютерного эксперимента. В каждом случае положение и время существования перегородки выбирались таким образом, чтобы при достижении ревербератором стационарной динамики движение его кончика происходило примерно в центре среды. Положение кончика определялось как точка пересечения изолиний u = 0.89 и v = 0.50.

ЭКГ в каждый момент счетного времени вычислялось по следующей формуле:
,
где суммирование осуществляется по всем точкам модельной 2D-среды, U(t) — величина регистрируемого потенциала (ЭКГ), u — величина трансмембранного потенциала, распределенного на поверхности среды, r — расстояние от каждой точки среды до точки размещени регистратора ЭКГ. Положение регистратора задается координатами (x, y) его проекции на плоскость среды моделирования и расстоянием d до этой плоскости. Мы размещали два таких виртуальных регистратора на расстоянии d = 128. Один из них размещен над центром среды (x = y = 64), а другой — над одним из ее углов (x = y = 0).

Скорость дрейфа ревербератора

Как в случае меандра, так и в случае серпантина движение кончика ревербератора может быть описано как суперпозиция двух приблизительно круговых движений: быстрого движения кончика вокруг мгновенного центра, который в свою очередь медленно дрейфует по окружности вокруг некоторого неподвижного центра. Мы предположили, что движение такого мгновенного центра является приемлемым описанием дрейфа ревербератора.

Чтобы измерить скорость движения мгновенного центра, мы с помощью метода наименьших квадратов оценивали параметры каждого из указанных круговых движений (т.е. координаты центра и радиусы). Для обнаружения неподвижного центра была применена итерационная процедура.

АНИ-метод

АНИ-метод производит два индекса. Индекс V₁ представляет собой усредненную оценку непохожести сегментов данных внутри исследуемого фрагмента временного ряда, а индекс V₂ является кофициентом вариации непохожести. Для вычисления индексов мы проводим сравнение произвольного сегмента данных с соответствующим другим сегментом, который принимается за образец. Процедура сравнения описывается функционалом следующего вида:
,
где T_SW — ширина окна образца и S(t) — размах сигнала в окне образца, соответствующем времени t. T_SW является константой внутри исследуемого фрагмента временного ряда. Важно отметить, что сравниваемые фрагменты предполагаются соответствующими гомологичным интервалам соседних циклов процесса, и поэтому T_SW выбирается сравнимым с кратчайщей длительностью цикла.

Процедура поиска гомологичного интервала соседнего цикла производится в некотором промежутке времени (окно сканирования, T_ScW), соответствующем области ожидания следующего соседнего цикла. Таким образом, для каждого момента времени t признается, что гомологичные сегменты соседних циклов исследуемого временного ряда отстоят друг от друга на время T₀(t), называемое квазипериодом, такое, что
.

Процедура сравнения проводится для каждого момента времени, давая количественную характеристику вариабельности временного ряда в конкретный момент времени (мгновенную вариабельность, I):
.

Для отслеживания изменений вариабельности временного ряда во времени мы вычисляем индексы вариабельности V_1i и V_2i для сегмента данных, находящихся в некотором фиксированной длины окне, называемом окном усреднения, T_AW. V_1i и V_2i получаются из I(t). V_1i есть среднее значение I(t) внутри интервала времени t_i ≤ t ≤ t_i + T_AW, и V_2i есть V_1i, деленный на стандартное отклонение внутри того же интервала времени. Сдвигая T_AW вдоль оси времени, мы получаем V₁(t) и V₂(t).

Основываясь на определении желудочковой тахикардии, мы выбрали T_AW = 6 * T_SW. Для последовательности фрагментов ЭКГ фиксированной длины, равной T_SW, последовательность вычисленных таким образом индексов вариабельности изображают некую траекторию в пространстве индексов. Эта траектория в пространстве индексов (V₁, V₁) позволяет визуализировать детальную динамику ЭКГ.

Результаты

В наших исследованиях параметры модели Алиева-Панфилова были такими же, как указаны выше, кроме параметра a, аналогичный порогу возбуждения, который мы изменяли от 0.1500 до 0.2300. Для каждого набора параметров модели были вычислены динамика скорости дрейфа реверьератора и ЭКГ, и каждая ЭКГ была оценена при помощи АНИ-метода. Некоторые результаты были представлены ранее [3, 4, 6, 11].

Сравнение скорости дрейфа ревербератора и динамики ЭКГ показывает (Рис. 2), что существует замечательное соответсвие между ними.

Обсуждение

В данном исследовании мы показали, что техника анализа ЭКГ, называемая АНИ-2003, способна снабдить кардиологов чувствительным клиническим инутрументом для детальной идентификации жизнеугрожающих аритмий. Неожиданные детали динамики желудочковых аритмий были выявлены в ходе данной работы, и они могут оказаться полезными для диагностики нарушений ритма сердца.

АНИ-метод был разработан для мониторирования стабильности квазипериодических процессов. Можно ожидать, что разные типы нестабильности дадут разные типы результатов, получаемых при помощи АНИ-метода. В примере, обсуждаемом в данной работе, два квазипериодических процесса взаимодействуют друг с другом. Один — это вращение автоволнового вихря вокруг мгновенного центра и другой — это дрейф подвижного центра. Вращение стабильно, и потому почти никак не отражается на ЭКГ. Однако дрейф вихря изменяет свою скорость, и соответсвующие изменения можно наблюдать в динамике индекса вариабельности, вычисляемого при помощи АНИ-2003.

В отношении проблем кардиологии, автоволновой серпантин, который следует рассматривать как состояние сердечной ткани, обусловленное бифуркационной памятью, требуется различать с другими типами перехода полиморфной тахикардии в мономорфную. И здесь мы продемонстрировали возможности АНИ-метода для диагностики поведения ревербератора, которое соответствует автоволновому серпантину. И если в дальнейшем иссследования подтвердят существование автоволнового серпантина в реальном миокарде, АНИ-метод может оказаться полезным для выявления этого патологического состояния в тех случаях, когда визуальный анализ ЭКГ оказывается недостаточным.

Благодарности

Автор благодарен Ю.Елькину за интересную дискуссию по важным аспектам этого исследования, а также за его дружеское участие. Работа осуществлена при частичной поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (проекты 08-07-00353 и 10-01-00609).

Список литературы

1. A. Moskalenko, N. Kukushkin, F. Starmer, A. Deev, K. Kukushkina, A. Medvinsky, Quantitative analysis of variability of the electrocardiograms typical of polymorphic arrhythmias. Biophysics 2001; 46(2): 313–323.

2. A. Medvinsky, A. Rusakov, A. Moskalenko, M. Fedorov, A. Panfilov, Autowave mechanisms of electrocardiographic variability during highfrequency arrhythmias: A study by mathematical modeling. Biophysics 2003; 48(2): 297–305.

3. Moskalenko A.V., Rusakov A.V., Yu. Elkin, A new technique of ECG analysis and its application to evaluation of disorders during ventricular tachycardia. Chaos, Solitons & Fractals, 2008; 36(1): 66–72.

4. Yu. Elkin and A. Moskalenko, Basic mechanisms of cardiac arrhythmias. In book: Ardashev, A.V., editor. Clinical Arrhythmology. Moscow: MedPraktika-M; 2009.

5. A. Moskalenko, Nonlinear effects of lidocaine on polymorphism of ventricular arrhythmias. Biophysics, 2009; 54(1): 47–50.

6. A. Moskalenko, Yu. Elkin, The lacet: a new type of the spiral wave behavior. Chaos, Solitons & Fractals, 2009; 40(1): 426–431.

7. A. Winfree, Varieties of spiral wave behavior: An experimentalist’s approach to the theory of excitable media. Chaos, 1991; 1(3), 303–334.

8. V. Biktashev, A. Holden, E. Nikolaev, Spiral wave meander and symmetry of the plane. Int. J. Bifurc. Chaos, 1996; 6(12A): 2433–2440.

9. F. Ataullakhanov, E. Lobanova, O. Morozova, E. Shnol’, E. Ermakova, A. Butylin, A. Zaikin, Intricate regimes of propagation of an excitation and self-organization in the blood clotting model. Physics—Uspekhi, 2007; 50(1), 89–94.

10. M. Feigin, M. Kagan, Emergencies as a manifestation of effect of bifurcation memory in controlled unstable systems. Int. J. Bifurc. Chaos, 2004; 14(7): 2439–2447.

11. A. Moskalenko, Yu. Elkin, Is monomorphic tachycardia indeed monomorphic? Biophysics, 2007; 52(2):237–240.

12. R. Aliev, A. Panfilov, A simple two-variable model of cardiac excitation. Chaos, Solutions & Fractals 1996; 7(3): 293–301.